神経変性疾患に対する有望なアプローチ：高気圧酸素療法

高気圧酸素療法（HBOT）について理解する

高圧酸素療法（HBOT）は通常、海面気圧である1気圧（ATA）以上の圧力を90～120分間維持するもので、治療対象となる症状によっては複数回のセッションが必要となる場合が多い。気圧を高めることで細胞への酸素供給が改善され、幹細胞の増殖が促進され、特定の成長因子によって媒介される治癒プロセスが強化される。

もともと、高圧酸素療法（HBOT）の応用は、圧力依存的な気泡の減少と組織内の高酸素濃度による効果を提唱するボイル・マリオットの法則に基づいています。HBOTによって生じる高酸素状態は、壊死組織、放射線障害、外傷、熱傷、コンパートメント症候群、ガス壊疽など、多くの病態に効果があるとされており、これらは潜水・高圧医学会によって列挙されています。特筆すべきは、HBOTは、大腸炎や敗血症などの様々な炎症性疾患や感染症の補助療法としても有効性を示していることです。抗炎症作用と抗酸化作用を持つHBOTは、神経変性疾患の治療法として大きな可能性を秘めています。

 

神経変性疾患における高圧酸素療法の前臨床研究：3×Tgマウスモデルからの知見

注目すべき研究の一つ本研究は、アルツハイマー病（AD）の3×Tgマウスモデルに焦点を当て、HBOTが認知機能障害を改善する治療効果を示すことを明らかにした。研究では、17ヶ月齢の雄3×Tgマウスと、対照群として用いられた14ヶ月齢の雄C57BL/6マウスを比較した。その結果、HBOTは認知機能を改善するだけでなく、炎症、プラーク負荷、およびAD病理に関連する重要なプロセスであるタウリン酸化を大幅に減少させることが示された。

高圧酸素療法（HBOT）の保護効果は、神経炎症の軽減に起因すると考えられた。これは、ミクログリアの増殖、アストログリオーシス、および炎症性サイトカインの分泌の減少によって実証された。これらの知見は、HBOTが認知機能を向上させると同時に、アルツハイマー病に関連する神経炎症プロセスを緩和するという二重の役割を果たすことを強調している。

別の前臨床モデルでは、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）マウスを用いて、高圧酸素療法（HBOT）の神経機能および運動能力に対する保護メカニズムを評価した。その結果、HBOTはこれらのマウスの運動活動と握力の向上に寄与し、特にSIRT-1、PGC-1α、およびTFAMの活性化を介したミトコンドリア生合成シグナルの増加と相関することが示された。これは、HBOTの神経保護効果におけるミトコンドリア機能の重要な役割を強調するものである。

 

神経変性疾患における高圧酸素療法の作用機序

神経変性疾患（NDD）に対する高圧酸素療法（HBOT）の根底にある原理は、酸素供給量の減少と神経変性変化への感受性との関係にある。低酸素誘導因子-1（HIF-1）は、低酸素分圧への細胞適応を可能にする転写因子として中心的な役割を果たしており、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）など、様々なNDDに関与していることから、重要な薬剤標的となっている。

加齢は複数の神経変性疾患の重要な危険因子であるため、高圧酸素療法（HBOT）が加齢に伴う神経生物学に及ぼす影響を調査することは極めて重要である。 研究によると、高圧酸素療法（HBOT）は、健康な高齢者の加齢に伴う認知機能低下を改善できることが示されている。さらに、重度の記憶障害を抱える高齢患者は、高圧酸素療法を受けた後に認知機能の改善と脳血流量の増加を示した。

 

1. 高圧酸素療法が炎症と酸化ストレスに及ぼす影響

高圧酸素療法（HBOT）は、重度の脳機能障害患者の神経炎症を軽減する能力があることが実証されています。HBOTは、炎症促進性サイトカイン（IL-1β、IL-12、TNFα、IFNγなど）の発現を抑制する一方で、抗炎症性サイトカイン（IL-10など）の発現を促進する能力を有しています。一部の研究者は、HBOTによって生成される活性酸素種（ROS）が、この治療法のいくつかの有益な効果を媒介していると提唱しています。したがって、圧力依存的な気泡減少作用や​​高い組織酸素飽和度の達成に加えて、HBOTに関連する好ましい結果は、生成されるROSの生理的役割に部分的に依存していると言えます。

2. 高圧酸素療法がアポトーシスと神経保護に及ぼす影響

研究によると、高圧酸素療法（HBOT）は海馬におけるp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）のリン酸化を減少させ、その結果、認知機能の改善と海馬の損傷の軽減につながることが示されています。HBOT単独療法とイチョウ葉エキスとの併用療法はいずれも、Baxの発現とカスパーゼ-9/3の活性を低下させ、β25-35によって誘導されるげっ歯類モデルにおけるアポトーシス率の低下をもたらすことがわかっています。さらに、別の研究では、HBOT前処置が脳虚血に対する耐性を誘導することが実証されており、そのメカニズムにはSIRT1発現の増加、B細胞リンパ腫2（Bcl-2）レベルの上昇、活性カスパーゼ-3の減少が関与しており、HBOTの神経保護作用と抗アポトーシス作用が強調されています。

3. HBOTが循環と神経新生

高圧酸素療法（HBOT）は、血液脳関門透過性の向上、血管新生の促進、浮腫の軽減など、頭蓋血管系に複数の影響を与えることが知られています。HBOTは組織への酸素供給量の増加に加え、血管形成を促進する血管内皮増殖因子などの転写因子を活性化し、神経幹細胞の増殖を刺激することによって。

4. 高圧酸素療法のエピジェネティック効果

研究により、ヒト微小血管内皮細胞（HMEC-1）を高圧酸素に曝露すると、発現が上昇および低下する遺伝子を含む8,101個の遺伝子が有意に調節されることが明らかになり、抗酸化応答経路に関連する遺伝子発現の増加が強調されている。